Липримар таблетки инструкция по применению
Содержание
- Состав
- Описание
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакологические свойства
- Показания к применению
- Противопоказания
- Применение и дозировка
- При беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Передозировка
- Лекарственное взаимодействие
- Особые указания
- Форма выпуска
- Срок годности
- Условия хранения
- Условия отпуска
- Производители
Состав
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:
Действующее вещество: аторвастатин кальция (эквивалентно 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг аторвастатина).
Вспомогательные вещества:
- Кальция карбонат,
- Целлюлоза микрокристаллическая (РН-101),
- Лактозы моногидрат,
- Кроскармеллоза натрия,
- Полисорбат-80,
- Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза),
- Магния стеарат.
Пленочная оболочка: опадрай белый YS-1-7040 (содержит гипромеллозу (гидроксипропилцеллюлозу), макрогол (полиэтиленгликоль 8000), титана диоксид, тальк), эмульсия симетикона (содержит симетикон, полисорбат 65, метилцеллюлозу, ПЭГ-8 стеарат, глицерина стеарат, ксантановую камедь, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, серную кислоту, воду), воск травяной (только для таблеток дозировками 10 мг, 20 мг и 40 мг).
Описание
Таблетки дозировкой 10 мг:
- Белые эллиптические таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «10» на одной стороне и «PD 155» на другой стороне.
Таблетки дозировкой 20 мг:
- Белые эллиптические таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «20» на одной стороне и «PD 156» на другой стороне.
Таблетки дозировкой 40 мг:
- Белые эллиптические таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «40» на одной стороне и «PD 157» на другой стороне.
Таблетки дозировкой 80 мг:
- Белые эллиптические таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «80» на одной стороне и «PD 158» на другой стороне.
Ядро таблеток всех дозировок на изломе имеет белый цвет.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемическое средство — ингибитор НМГ-КоА-редуктазы.
Код ATX: С10АА05
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
При гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиеи, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает общий холестерин (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС‑ЛПНП) и аполипопротеина B (апо‑B), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС‑ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС‑ЛПВП).
Снижает ХС и ХС‑ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ‑КоА‑редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП па поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС‑ЛПНП.
Уменьшает образование ХС‑ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП‑рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП‑частиц, а также снижает ХС‑ЛПНП при гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемиеи, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин от 10 мг до 80 мг снижает ХС на 30–46%, ХС‑ЛПНП — на 41–61%, апо‑B — на 34–50% и ТГ — на 14–33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, при сахарном диабете 2 типа.
При изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС‑ЛПНП, ХС‑ЛПОНП, апо‑B, ТГ и повышает ХС‑ЛПВП. При дисбеталипопротеинемии снижает холестерин липопротеинов промежуточной плотности (ХС‑ЛППП).
При гиперлипопротеинемии типа IIа и IIIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения ХС‑ЛПВП при лечении (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС‑ЛПВП и ХС‑ЛПНП/ХС‑ЛПВП на 29–44% и 37–55% соответственно.
80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16‑недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии. Сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)).
При различных исходных ХС‑ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение ХС‑ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта.
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатального инфаркта миокарда (MM)) на 36%, общих сердечно-сосудистых осложнений на 29%, фатального и нефатального инсульта на 26% (исследование аторвастатина при АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).
При сахарном диабете терапия снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37%, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42%, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48% вне зависимости от пола, возраста или исходной концентрации ХС‑ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).
Атеросклероз
При ИБС аторвастатин 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
80 мг Аторвастатина в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
При ИБС аторвастатин 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22%, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22%, фатального и нефатального инсульта на 25% (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).
Фармакокинетика
Всасывание
Быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови составляет 1–2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Cmax) на 20% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания повышаются пропорционально дозе. Биодоступность в форме таблеток составляет 95–99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ‑КоА‑редуктазы около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение ХС‑ЛПНП сходно с таковым при приеме натощак. Несмотря на то, что после приема в вечернее время его концентрация ниже (Cmax и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение ХС‑ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают Аторвастатин.
Распределение
Средний объем распределения составляет около 381 литра. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
В значительной степени метаболизируется с образованием орто‑ и парагидроксилированных производных и различных продуктов b‑окисления. In vitro орто‑ и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ‑КоА‑редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ‑КоА‑редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме вещества. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации вещества в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ‑КоА‑редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы Аторвастатина.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами являются субстраты ОАТР1В1. Также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы
В возрасте
Концентрации в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8‑недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали терапию в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия отмечалось последовательное снижение ХС‑ЛПНП и ХС.
Пол
Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако каких‑либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы при нарушениях функции почек не требуется.
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация Аторвастатина значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по классификации Чайлд‑Пью).
Полиморфизм SLCO1B1
Печеночный захват всех ингибиторов ГМК‑КоА‑редуктазы, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 c.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестн.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия:
В качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.
Для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например. ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
Противопоказания
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата Липримар.
- Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.
- Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата Липримар в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
- Одновременное применение с фузидовой кислотой.
- Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
У пациентов:
- Злоупотребляющих алкоголем;
- Имеющих в анамнезе заболевания печени.
У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза:
- Нарушение функции почек;
- Гипотиреоз;
- Наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
- Уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
- Заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
- Возраст старше 70 лет;
- Ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами).
Применение и дозировка
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.
Перед началом лечения препаратом Липримар® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапии основного заболевания.
При назначении препарата Липримар пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата Липримар варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липримар® необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата Липримар.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия:
- Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Липримар® составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия:
- В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия:
- Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной — 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
- В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии:
- Рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости. Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.
Недостаточность функции печени:
- При недостаточности функции печени дозу препарата Липримар® необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Недостаточность функции почек:
- Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пожилые пациенты:
- Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Липримар® у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами:
- При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Липримар® не должна превышать 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (лопинавиром/ ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицин, итраконазол и летермовир. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При беременности и кормлении грудью
Женщины детородного возраста во время лечения должны пользоваться соответствующими методами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).
Беременность
Липримар® противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения во время беременности не была подтверждена. Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования с аторвастатином не проводились. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.
При приеме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
В связи с этим, Липримар® не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить прием Липримара® на время беременности или до установления отсутствия беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. По причине развития риска серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие Липримар, не должны кормить своих детей грудью (см. раздел «Противопоказания»). Применение Липримара® противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.
Побочные действия
Липримар® обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.
Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией:
- Часто: ≥ 1/100 до < 1/10
- Нечасто: ≥ 1/1000 до < 1/100
- Редко: ≥ 1/10000 до < 1/1000
- Очень редко: < 1/10000
- Неизвестно: невозможно оценить на основании имеющихся данных.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
- Часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- Редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
- Часто: аллергические реакции.
- Очень редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- Часто: гипергликемия.
- Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
- Неизвестно: сахарный диабет. Частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики:
- Нечасто: «кошмарные» сновидения, бессонница.
- Неизвестно: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
- Часто: головная боль.
- Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия.
- Редко: периферическая нейропатия.
- Неизвестно: потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
- Нечасто: шум в ушах.
- Очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- Часто: боль в горле, носовое кровотечение.
- Неизвестно: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.
- Нечасто: рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- Нечасто: гепатит.
- Редко: холестаз.
- Очень редко: вторичная почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- Нечасто: крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция.
- Редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
- Часто: миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли.
- Нечасто: боль в шее, мышечная слабость.
- Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).
- Неизвестно: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
- Нечасто: импотенция.
- Очень редко: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
- Нечасто: недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
- Часто: отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).
- Нечасто: лейкоцитурия.
- Неизвестно: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).
Дети: Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар® по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, который соответствовал обычно пациенту, получавшему плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами, которые наблюдались независимо от оценки причинно-следственных связей в обеих группах, были инфекции. В ходе 3-летнего исследования для оценки общего созревания и развития, стадии по Таннеру, а также измерения роста и веса, не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости у детей и подростков в основном соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.
База данных по клинической безопасности также включает в себя данные, полученные от 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них: 7 пациентов были младше 6 лет, 121 пациент — в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента находились в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень тяжести побочных эффектов у детей схожи с аналогичными показателями у взрослых.
При применении отдельных статинов наблюдались следующие нежелательные побочные эффекты:
- нарушение половой функции;
- депрессия;
- в исключительных случаях, особенно при длительной терапии, интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особые указания»);
- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (сахар в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни содержания триглицеридов, имеющаяся гипертония).
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки нет.
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку Аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Лекарственное взаимодействие
Во время лечения ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) или ингибиторов изофермента CYP2A4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств — производных азола) повышается риск миопатии.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению вещества в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и другие). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4, и одновременное применение этих препаратов может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу и проводить соответствующий мониторинг состояния при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающийся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратами. В случае если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния .
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении с эзетимибом. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении с эритромицином (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем
Совместное применение 40 мг с дилтиаземом 240 мг приводит к увеличению аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия с циметидином не обнаружено.
Итраконазол
Одновременное применение от 20 мг до 40 мг и итраконазола 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени.
Совместное применение 10 мг и циклоспорина 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC:8,7). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза не должна превышать 10 мг.
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия вещества. Суточная доза не должна превышать 10 мг.
Совместное применение 20 мг и летермовира 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC:3,29). Летермовир является ингибитором транспортеров P‑gp, BCRP, MRP2, ОАТ2 и печеночного транспортера ОАТР1В1/1В3, таким образом, он усиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза не должна превышать 20 мг. Величина опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и ОАТР1В1/1В3 на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять лекарство пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.
Индукторы изофермента CYP3A4
Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению вещества в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), не рекомендуется одновременное применение с рифампицином, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал аторвастатин в плазме крови (изменение AUC:0,66), однако степень снижения ХС‑ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина снижалась (изменение AUC:0,74), однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином 80 мг в сутки концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC:1,15). Пациенты, получающие оба вещества, требуют соответствующего наблюдения.
При одновременном применении 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение норэтистерона (изменение AUC:1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC:1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей лекарство.
Терфенадин
При одновременном применении с терфенадином клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 секунд в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулятами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить так же, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения с колхицином не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении с колхицином следует соблюдать осторожность.
Амлодипин
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незначимому увеличению аторвастатина (изменение AUC:1,18).
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного использования с фузидовой кислотой должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях использовали в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение вещества при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита C (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Влияние других препаратов на фармакокинетику.
| Препарат | Доза (мг) | Изменение AUC1 | Изменение Cmax1 |
|---|---|---|---|
| Циклоспорин | 5,2 /кг/сутки, постоянная доза | В 8,7 раза | В 10,7 раза |
| Типранавир/ритонавир | 500/200 | В 9,4 раза | В 8,6 раза |
| Глекапревир/пибрентасвир | 400/120 | В 8,3 раза | В 22,00 раза |
| Телапревир | 750 каждые 8 часов | В 7,9 раза | В 10,6 раза |
| Элбасвир/гразопревир | 50/200 | В 1,95 раза | В 4,3 раза |
| Боцепревир | 800 3 раза в сутки | В 2,3 раза | В 2,7 раза |
| Симепревир | 150 | В 2,12 раза | В 1,7 раза |
| Лопинавир/ритонавир | 400/100 | В 5,9 раза | В 4,7 раза |
| Саквинавир/ритонавир | 400/400 | В 3,9 раза | В 4,3 раза |
| Кларитромицин | 500 | В 4,5 раза | В 5,4 раза |
| Дарунавир/ритонавир | 300/100 | В 3,4 раза | В 2,2 раза |
| Итраконазол | 200 | В 3,3 раза | В 1,20 раза |
| Летермовир | 480 | В 3,29 раза | В 2,17 раза |
| Фосампренавир/ритонавир | 700/100 | В 2,5 раза | В 2,8 раза |
| Фосампренавир | 1400 | В 2,3 раза | В 4,0 раза |
| Нелфинавир | 1250 | В 1,74 раза | В 2,2 раза |
| Грейпфрутовый сок | 240 | В 1,37 раза | В 1,16 раза |
| Дилтиазем | 240 | В 1,51 раза | В 1,00 раза |
| Эритромицин | 500 | В 1,33 раза | В 1,38 раза |
| Амлодипин | 10 | В 1,18 раза | В 0,91 раза |
| Циметидин | 300 | В 1,00 раза | В 0,89 раза |
| Колестипол | 10 | Не установлено | В 0,74 раза** |
| Маалокс ТС® | 30 мл | В 0,66 раза | В 0,67 раза |
| Эфавиренз | 600 | В 0,59 раза | В 1,01 раза |
| Рифампицин | 600 | В 1,12 раза | В 2,9 раза |
| Рифампицин | 600 | В 0,20 раза | В 0,60 раза |
| Гемфиброзил | 600 | В 1,35 раза | В 1,00 раза |
| Фенофибрат | 160 | В 1,03 раза | В 1,02 раза |